肿瘤新药行业发展趋势分析：预测2022年全球抗肿瘤药物市场总额将达到2000亿美元，CAR-T的市场规模继续扩大，眼科领域用药需求大[图]

    一、抗肿瘤药物市场总额及治疗领域情况分析

    2013-2018年全球抗肿瘤药物市场花费总额逐年增长。2013年全球抗肿瘤药物市场总额已达960亿美元，2014年时全球抗肿瘤药物市场总额突破1000亿美元，到了2016年全球抗肿瘤药物市场总额达到1200亿美元。截止到2017年全球抗肿瘤药物市场总额达到了1300亿美元，同比增长8.33%。且预测在2022年全球抗肿瘤药物市场总额将达到2000亿美元。

2013-2020年全球抗肿瘤药物市场总额预测

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    相关报告：智研咨询发布的《2019-2025年中国抗肿瘤药行业市场供需预测及投资战略研究报告》

    抗肿瘤作为目前抗体药物临床应用最广泛的治疗领域之一，从1997年首个抗肿瘤抗体药物利妥昔单抗(罗氏)上市，截止2018年11月，已有35个抗肿瘤抗体药物获批(不包括已退市药物)，占所有抗体药物的42.86%。

上市抗体药物不同疾病领域分布(%)

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    根据已上市的抗体药物市场数据及各公司年报所显示的销售额，全球市场达40亿美元以上的企业共有9家，达到百亿级别的共有4家，分别为罗氏、艾伯维、强生和安进，9家制药巨头的抗体药物占据了85%的市场份额。

抗体药物企业竞争格局(占比：%)

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    二、免疫疗法带来治愈肿瘤新希望，眼部疾病高发促进眼科药物市场

    1、创新药研发的目的是为了解决未满足的临床需求，关注未满足需求较强的适应症领域：1）肿瘤发病率逐年提升，相对生存率较发达国家仍有差距，未满足需求较强。a）根据国家癌症中心的数据，恶性肿瘤为我国死亡率最高的疾病，2015年我国恶性肿瘤发病率为285.83/10万人，而且恶性肿瘤发病率随年龄增加逐渐上升，到80岁年龄组达到发病高峰，由于人口老龄化的影响，近10年发病率年均增长3.9%，患者对肿瘤药的需求逐年增长。b）传统药物疗效较差，无法满足患者使用需求。根据国家癌症中心，目前我国恶性肿瘤的5年相对生存率约为40.5%，较10年前提高约10个百分点，但是与发达国家仍有差距，如预后较好的肿瘤乳腺癌，我国的5年相对生存率为82%，低于美国等发达国家的90.9%，患者急需疗效较好的新药以满足提高生存率的需求；2）随着电子产品的使用频率提高以及人口老龄化的影响，眼部疾病也越来越高发，但由于认知的影响，接受治疗情况较差，未满足需求大。a）由于老龄化和数字产品的普及等影响，眼科疾病越来越高发，如wAMD在欧美发达国家已成为55岁以上人群失明的首要原因，根据2012年《上海市北新泾街道老年人年龄相关性黄斑变性的患病率调查》，受检人群（≥60岁人群）AMD患病率为13.36%而2018年我国65岁以上人口数达1.68亿，显示AMD患者数量讲持续增加。b）根据2018年的爱尔康的《中国视力健康洞察报告》，中国被调研者对各种眼病的认知较少，发生视线模糊的情况后，只
有16%的人会马上看医生，显示接受治疗率受认知影响而呈现较低水平；c）部分眼科疾病长久以来无有效药物，患者需求得不到满足。如干眼病，目前国内干眼病用药主要为玻璃酸钠以及聚乙烯醇滴眼液，然而它们只能帮助缓解肝炎症状和消除验证，无法有效治疗干眼病，而国外已有2款上市药品Allergan和Xiidra可用，患者需要更有效的药物以治愈疾病。

    2、新技术快速发展，有望出现更多更有效的药物：1）技术的不断突破为肿瘤的治疗提供了可能，靶向药物、免疫疗法等新药物的不断涌现，将有望攻克癌症。随着国外肿瘤免疫药物研发技术的不断突破，如PD-1单抗Keytruda和Opdivo的推出，我国肿瘤研发进度也紧紧跟随，目前也已陆续推出3款国产PD1单抗，技术的不断突破提高了肿瘤治疗的疗效；2）随着技术突破，越来越多有效药物出现，改善了人们视力状况。眼科方面近年也随着技术的突破而得到更有效的治疗，如AMD方面，2006年世界首款治疗AMD的VEGF抑制剂雷珠单抗面世让AMD得到有效治疗。干眼病方面，2003年艾尔建的环孢素A眼用乳剂Restasis是世界首款对干眼病有更好治疗作用的眼科用药，之后又相继有更多有效药物上市，如诺华的Lifitegrast滴眼液Xiidra在2016年获FDA批准上市，是世界首款用于干眼病治疗的小分子整合素抑制剂。

    三、肿瘤免疫疗法开启肿瘤治疗新纪元

    肿瘤免疫疗法是利用人体免疫系统治疗癌症的全新疗法，具有反应快、副作用小、疗效持久的优势，有望成为肿瘤主流疗法。肿瘤免疫疗法是指通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，与传统治疗方式如手术、放化疗、靶向药直接攻击肿瘤的治疗原理不同，肿瘤免疫治疗是通过增强患者自身免疫力来治疗肿瘤，具有反应快、副作用小、疗效持久的特点，成为最有潜力治愈肿瘤的疗法。肿瘤免疫疗法主要包括四类，过继性细胞免疫疗法和免疫检查点抑制剂研发进度遥遥领先。其中，免疫检查点抑制剂治疗、过继性细胞免疫治疗两类疗法在科研热度、临床试验、药企研发力度等都遥遥领先于其他两类疗法，尤其是最近几年相关药物的陆续上市更展示了其在抗肿瘤方面的潜力。

肿瘤免疫疗法成为最有潜力治愈肿瘤的疗法

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    （一）、肿瘤免疫检查点抑制剂：领先免疫疗法

    1、最新进展：2018年12月以来，陆续已有3款国产肿瘤免疫检查点抑制剂获批上市（1）免疫检查点抑制剂进入了飞速发展的时期，获批上市的药物数量不断增加，适应症也逐渐从黑色瘤等进军到肺癌、肝癌、胃癌等大病种，其在相应治疗领域的地位的也逐渐从二线走向一线。a)国外研发逐渐拓展免疫检查点抑制剂的适应症：2018年国外新增一款PD-1抑制剂Libtayo获FDA批准上市；在适应症方面，新款PD-1抑制剂Libtayo的获批使免疫检查点抑制剂的适应症从黑色素瘤扩展到非黑色素瘤的皮肤鳞状细胞癌，2018年8月Opdivo转移性小细胞肺癌（SCLC）的获批也使免疫检查点抑制剂的适应症范围从非小细胞肺癌进一步扩展到小细胞肺癌；在一线疗法上，10月Keytruda联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇疗法获批成为鳞状非小细胞肺癌一线疗法，继2017年获批一线治疗转移性非鳞癌非小细胞肺癌之后再次进军一线。b）国产PD-1药物陆续上市：2018年12月17日，由君实生物研发的首支国产PD-1单抗获批上市，之后信达生物、恒瑞生物的PD-1单抗陆续上市。（2）价格优势及医保对创新药鼓励的大环境下，国产PD-1药物销售额有望高速增长。按照目前的定价，君实生物的PD-1年治疗费用约为18.72万元，信达生物的PD-1年治疗费用约为26.65万元，恒瑞生物的PD-1年治疗费用约为19800元/200mg（瓶），Opdivo的年治疗费用约为47.95万元，和Keytruda的年治疗费用约为36.55万元，国产PD-1相对具有价格优势，由于国家政策支持高性价比抗癌药进入医保目录，因此预计未来PD-1单抗加入医保目录后价格将进一步下降，市场需求进一步释放。

    2、技术痛点：应答率有限限制药物使用

    免疫检查点抑制剂在部分实体瘤的治疗中应答率有限。根据期刊《生物化学与生物物理进展》的文章，其统计了FDA已批准的免疫检查点抑制剂针对不同适应症的客观缓解率，大部分处于10%-30%之间。主要原因包括肿瘤细胞表面缺少可以供免疫细胞进行识别的新抗原、肿瘤组织中浸润的T细胞数量减少等。
3、未来发展趋势：联合疗法与联合其他靶点形成的双抗可明显提高疗效，潜力巨大虽然PD-1单抗对肿瘤的缓解效果较传统药物显著，但在部分适应症中，Opdivo和Keytruda仅对约20%患者有效。由于单药的治疗效果有限，许多企业已针对多种适应症开展联合用药的临床试验。（1）一方面是PD-1抗体联合疗法。联合化疗方面：2018年8月，默沙东的Keytruda获批与培美曲塞（pemetrexed）和铂类化药联合使用，适应症为转移性非小细胞肺癌；10月Keytruda又获批与卡铂和紫杉醇联用作为一线疗法治疗转移性鳞状非小细胞肺癌；联合肿瘤免疫疗法方面：2018年7月Opdivo和Yervoy获批第三种肿瘤类型的适应症，成为首个治疗转移性结直肠癌组合疗法；联合抗血管生成药物：2018年1月默沙东的Keytruda和卫材乐伐替尼联合治疗晚期或转移性肾细胞癌获得FDA突破性疗法认定，联合用药患者的客观缓解率达63.3%；2018年8月，罗氏的Tecentriq联合贝伐单抗用于晚期或转移性肝细胞癌的一线治疗获FDA突破性疗法认定，联合用药客观缓解率达65%。（2）另一方面是PD-1抗体联合其他靶点，组成双特异性抗体。2018年默克公司研发的一种双功能融合蛋白M7824同时靶向PD-L1和TGF-β，初步临床试验数据亮眼；2018年10月江苏康宁杰瑞生物制药有限公司自主研发的全球首创重组人源化PD-L1-CTLA-4双特异性抗体（KN046）近期已经在澳大利亚开展Ⅰ期临床试验，并获得中国国家药品监督管理局的临床批件，即将在中国进入临床试验。

    4、竞争格局：全球“O”“K”占主要市场份额，国内实现进口（1）全球：百时美施贵宝和默沙东占主导地位。2017年免疫检查点抑制剂的市场规模为114亿美元，2018年继续扩大。百时美施贵宝和默沙东在2014年领先研发出PD-1类药物，具有市场先发优势，之后获批适应症不断增加，在所有PD-1类药物中领先，2016年和2017年持续放量，2017年两者合计市场份额超过90%。2018年，生产PD-1类药物的两大巨头Keytruda和Opdivo的销售额分别达到71.71亿美元和67.35亿美元。

2018年O药和K药销售额合计达到139亿美元

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    （2）国内：“O”药和“K”药相继进口上市，君实生物等四大企业领先。在上市药物方面，2018年两大PD-1抑制剂Opdivo和Keytruda相继获批在国内上市。药物方面，君实生物的PD-1抗体率先获批，信达生物、恒瑞医药也已陆续获批上市。此外，还有百济神州基石药业、康宁杰瑞、嘉和生物、誉衡药业、复宏汉霖、丽珠、科伦等多家国内企业向监管部门提交了临床或注册申请。

    截止2019年6月19日我国已上市及临床进度领先的的肿瘤免疫检查点抑制剂

    已上市药品

数据来源：公开资料整理

临床阶段

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    （二）、过继性细胞免疫疗法：全球仅上市两种药品

    1、最新进展：细胞疗法项目数量增长迅速截止至2019年5月底，全球共有1011款已获批或在研细胞疗法。2017年诺华Kymriah和Kite的Yescarta两大药物获批，激励着众多药企和研发机构对细胞疗法的研发。目前全球范围内共有1011个已获批或在研细胞疗法，其中CAR-T疗法占比超过50%，共有568个，而CD19是最热门靶点，共有142个疗法针对CD19靶点。从区域来看，美国与中国是目前细胞疗法研发最活跃的国家，二者项目数量占了全球的四分之三，目前，南京传奇的在研CAR-T项目LCAR-B38M细胞制剂已进入临床II期。

    全球已上市的免疫细胞疗法

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    2、技术痛点：实体瘤治疗效果有限，副作用较强，个体化药品定价过高
 

    （1）实体瘤治疗效果有限。CAR-T细胞用于实体瘤的治疗效果不如血液瘤，是因为：a）血液瘤是分散的，而实体瘤通常会形成坚实的团状物，阻碍了免疫细胞的进入；b）血液瘤的抗原一般在正常细胞中无表达，而实体瘤的抗原一般在正常细胞中有少量表达，因此造成了脱靶效应。（2）CAR-T细胞具有可能攻击正常细胞和细胞因子释放综合征等副作用。根据蒋敬亭的《CAR-T治疗肿瘤的毒副反应及临床对策》，CAR-T细胞可能会攻击正常细胞，包括攻击共表达肿瘤抗原的正常细胞，如B细胞，可能导致B细胞耗竭，以及攻击表面标记与靶抗原存在结构或序列的部分相同的正常细胞。另外，由于淋巴细胞在治疗后大量活化、溶解并释放大量细胞因子所造成的细胞因子释放综合征，弗瑞德·哈金森癌症研究中心分析了133例靶向CD19CAR-T治疗的B细胞肿瘤患者的数据，在患有严重CRS的患者钟观察到IL-6、IFN-γ、vWF、Ang-2的增加。（3）目前已上市的过继性免疫细胞疗法药品都是个体化的药物，定价过高。目前过继性细胞免疫治疗药品的定价较高，原因是它是个体化的药品，每位患者的用药都需要单独生产，加上药品制备过程复杂以及人工操作要求较高等原因，导致定价过高。如诺华的Kymariah标价为47.5万美元。

    3、未来发展趋势：“进击”实体瘤，改善副作用。

    （1）治疗实体瘤：CAR-T细胞治疗在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出惊艳的治疗效果，但在治疗实体瘤方面举步维艰，收效甚微，主要是因为实体瘤中缺乏特异性的TAA（肿瘤相关抗原）靶点以及肿瘤体积巨大T细胞难以趋化。实体瘤作为CAR-T细胞治疗一个巨大的潜在市场，一旦技术取得突破，将释放上百亿的市场空间。目前对于CAR-T疗法在实体瘤领域的探索主要是通过靶向不同肿瘤特异性靶点或肿瘤免疫微环境来降低脱靶毒性，提高CAR-T疗法治疗的有效性。（2）减少副作用：CAR-T治疗中常常有细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和脱靶效应等副作用，这些副作用严重时可能危及生命，这将大大影响CAR-T的广泛使用，所以减少副作用是必攻克的问题。目前针对CAR-T的副作用主要处理方式有两种，一是药物免疫抑制，CD19特异性CAR-T治疗可用托珠单抗阻断IL-6R来缓解CRS。二是对细胞加入“安全开关”修饰，PoseidaTherapeutics公司使用的一种由Rimiducid激活的开关，可在几分钟内清除大部分的CAR-T细胞，几个小时后完全将其清除。（3）生产通用型CAR-T药品：一些公司尝试生产排除个体差异的通用型CAR-T，通过实现规模化生产来降低生产成本，并缩短制备时间。法国Cellectis公司是最早研发通用型CAR-T的公司之一，其产品UCART19已于2017年进入临床试验，药品上市后单例患者的治疗费用有望降至10万美元，只有诺华的1/4。

    4、竞争格局：全球诺华、Kite领军，国内南京传奇已率先进入临床III期

    （1）从全球来看，CAR-T的市场规模继续扩大，诺华、Kite领军全球。全球已上市CAR-T药物的销售额持续增长。诺华和吉利德凭借产品率先获批上市的先发优势站上了全球的第一梯队。从2018年上半年，Kymriah的定价比Yescarta高10万美元左右，使得Kymriah的市场份额持续下跌，从第一季度的23%下跌到第二季度的19%。

Yescarta季度销售额远超诺华的Kymriah

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    （2）国内尚无药物上市，多家公司积极开展研发。国内现已布局过继性免疫细胞治疗的公司主要有三类：一类是自行布局过继性免疫细胞治疗的国内企业；一类是科研能力较强的国内机构；一类是通过与国外公司合作引入产品或技术的企业。与资金依赖度高、技术积累深厚的传统药物研发不同，过继性免疫细胞治疗对资金、技术积累的要求较低，因此各大企业可以快速布局该领域，抢占领先地位。目前已有多家企业的研发产品已进入CDE临床审批阶段，其中南京传奇、明聚生物的产品已进入临床II期。

    （三）、溶瘤病毒：作用于肿瘤免疫的多个环节，广谱抗癌

    1、最新进展：溶瘤病毒优势明显，目前全球多个药物进入临床Ⅲ期
溶瘤病毒临床试验结果理想，部分疗法获FDA突破性疗法认定，未来市场空间广阔。目前全球多个药物进入临床Ⅲ期，且在临床试验中展示出了良好甚至是颠覆性的治疗效果，尤其是在一些生存率极低的癌症如胶质瘤爆发出巨大的潜力。Pexa-Vec（JX594）已获得欧盟EMA和美国FDA作为治疗专项攻克肝癌的孤儿药认定，通过CFDA批准治疗晚期肝癌的III期临床试验。Reolysin转移性乳腺癌的III期临床试验获FDA孤儿药认证。2015年，FDA批准T-vec上市，其是全球范围内授给被认可的溶瘤病毒，被批准用于首次手术后复发的不可切除的侵犯皮肤、皮下和淋巴结的黑色素瘤患者的局部治疗。

    2、技术痛点：单药疗效较差

    （1）单药疗效不佳。根据姚星妹的《溶瘤病毒T-Vec应用于肿瘤治疗的临床研究进展》，T-vec获批的III期临床试验显示，T-vec的ORR仅有26.4%，而联用伊匹单抗后，ORR达到50%，显示单药疗效差于联用。（2）给药途径限制临床使用。目前，溶瘤病毒的给药途径为瘤内注射，主要是因为人体内存在常用病毒的膜受体和特异抗体等，会中和移除溶瘤病毒，而且由于血液的稀释作用和肿瘤微环境的抑制作用等，溶瘤病毒难以到达肿瘤组织。

    3、未来发展趋势：联合疗法和静脉注射技术的攻克是未来两大研发方向

    （1）联合疗法：单药疗效较差，目前多个厂商开展溶瘤病毒药物的联合用药临床试验，主要为联合免疫检查点抑制剂，该联合疗法已在临床试验中得到亮眼结果。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点抑制通路，阻止其对T细胞的抑制，相当于松开免疫“刹车”，发挥T细胞正常水平的免疫反应清除癌细胞。而溶瘤病毒对肿瘤细胞的感染，能够诱导大量的免疫细胞浸润肿瘤，从而提高免疫检查点抑制剂的疗效，并且可以将对免疫检查点抑制剂收效甚微的“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，改变肿瘤微环境，从而增强免疫疗法的抗肿瘤活性。未来有望直接在病毒基因中插入PD-1类单抗的基因，让病毒直接表达PD-1类单抗，降低生产成本。（2）多种治疗性基因的插入，通过多种途径协同作用杀伤肿瘤细胞，溶瘤病毒的有效性有望提高。目前溶瘤病毒已经可以进行多样的改造，理论上讲，一个病毒药物可以携带多达20多个基因，实现多途径杀伤肿瘤细胞，提高溶瘤病毒的有效性。目前有近百种在研的外源基因，主要分为五类，其中最常见的是Tvec携带的免疫刺激因子GM-CSF表达基因，能够表达GM-CFS，提高腺病毒杀伤肿瘤的能力。（3）静脉注射的研发。目前溶瘤病毒的主要给药途径为肿瘤内注射，由于绝大多数肿瘤、特别时转移性肿瘤难以通过直接注射实现治疗目的，只能通过血管途经给药经由血液循环达到肿瘤部位，同时瘤内注射的难度较大，会对患者造成一定的损伤，因此能够针对全身肿瘤，注射难度较小，对患者创伤较小的静脉注射临床适用性更高。目前已有静脉注射的溶瘤病毒研发进入临床III期，如OncolyticsBiotech的Reolysin。

    4、竞争格局：安进引领全球溶瘤病毒的发展，国内李氏大药厂较为领先

    （1）从全球来看，溶瘤病毒领域国际巨头和研发企业齐头并进。国际巨头：凭借资金实力并购布局，安进相对领先。安进2011年10亿美元收购BioVex，2015年T-vec领先上市，具有一定的市场优势，同时积极开展多种免疫检查点抑制剂的联合用药临床试验，已有部分临床试验结果公布，疗效显著，因此安进有望先从竞争中脱颖而出。小型研发企业：拥有创新技术平台，可用于后期的溶瘤病毒药物的开发，潜力较大。DNAtrix、TocaGen、Advantagene的核心产品已经进入来临床Ⅲ期，相对领先。

全球主要溶瘤病毒研发企业

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    （2）国内“自主研发”和“海外引进”齐头并进。海外引进：李氏大药厂的溶瘤病毒已经进入临床Ⅲ期，阿诺医药完成Ⅱ期临床，相对领先。自主研发：上海三维生物已有药物获批上市，进度领先。

    （四）、肿瘤疫苗：个体化疫苗加强肿瘤治愈希望

    1、最新进展：治疗性肿瘤疫苗临床试验取得积极结果，成ASCO年会的讨论热点。

    2017年，Nature两篇文章报道了两项基于新抗原的个体化疫苗独立试验的积极临床结果，针对肿瘤突变定制的个性化疫苗，在黑色素瘤患者治疗中获得巨大成功；2018年4月《ScienceTranslationalMedicine》上一文报道了癌症疫苗在晚期卵巢癌治疗中2年总生存率达到了100%；治疗性肿瘤疫苗成为2018年美国临床肿瘤协会ASCO年会的讨论热点之一。目前，全球存在多个肿瘤疫苗的临床III期在研项目，包括GSK的GSK1572932A等，而已上市药品中应用较广的有Dendreon的Provenge。

    2、技术痛点：TAA抗原会导致自身免疫现象TAA抗原会导致自身免疫现象。

    在基因测序技术发展以前，大多肿瘤疫苗以肿瘤关联性抗原（Tumorassociatedantigen,TAA）作为抗原，但由于TAA在正常细胞中也会表达，因此很可能导致自身免疫现象，产生严重的副作用，目前已上市的主要肿瘤疫苗产品Provenge即以TAA作为抗原。

    3、未来发展趋势：个性化肿瘤疫苗与联合疗法有望增强肿瘤疫苗疗效

    (1）研发个性化肿瘤疫苗、新的抗原运载方法：由于肿瘤疫苗抗原的免疫原性弱造成肿瘤免疫耐受，是制约肿瘤疫苗疗效的关键因素，而个性化肿瘤疫苗通过快速从病人基因组内找到突变的基因或者异常表达的蛋白来合理的选择出适用于疫苗开发的靶点并针对特异靶点制作疫苗。这会大大增强肿瘤疫苗的特异性，提升疗效。近期在《ScienceTranslationalMedicine》上的一项研究表明，个性化疫苗已让一名晚期卵巢癌5年无癌；2）疫苗联合其它免疫治疗方案：目前肿瘤疫苗主要与免疫检查点抑制剂联合用药，可明显提高疗效。另外肿瘤疫苗与化疗药物、小分子靶向药物、激素治疗等都可联用，未来潜力巨大。

    4、竞争格局：全球Provenge独领风骚，国内海欣生物已进入临床III期

    （1）从全球来看，Dendreon引领治疗性癌症疫苗的发展。早在2010年Dendreon的Provenge就已获得FDA的批准上市。除此之外，全球目前肿瘤疫苗的临床项目多达上千个，适应症多为实体瘤。其中InovioPharmaceuticals(INO)、AdvaxisInc.、Northwestbio为临床进度较为领先的企业。

肿瘤疫苗国外已上市或进度靠前的在研项目

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    （2）国内的肿瘤疫苗研究近年来飞速发展，企业与研究机构相辅相成。国内企业以海欣生物为例，其针对结直肠癌的DC疫苗已经进入临床三期。南京新百通过收购Dendreon获得Sipleucel-T所有权，目前正在对其适应症进行拓展，争取用于更早期的前列腺癌患者。其余涉足癌症疫苗的企业还有西比曼生物科技（CBMG）。

肿瘤疫苗国内已上市或进度靠前的在研项目

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    （五）、眼科领域：用药需求大，抗炎抗氧化用药引领发展潮流，

    眼科领域建议重点关注干眼病和AMD的眼科用药。1）干眼病和AMD患病人数多，产品渗透率低，有较大的未满足临床需求。a）干眼病和AMD患病人数多。根据国内流行病学研究，国内干眼病患者约为7500万人，每年大概以25%~30%的速度在增长，而根据《中国城市老年人群中年龄相关性黄斑变性的患病率》，近年国内50岁以上AMD患者总数未5082万。b）患者用药治疗渗透率低。人群对干眼病认知程度不足，发病早期缺乏及时用药，用药渗透率低；另一方面，根据国家药监局，2017年国内AMD整体用药渗透率仅为5%。2）治疗干眼病和AMD的重磅药物出现。a）干眼病领域：出现了如Restasis和Xiidra等重大治疗药物，，创新技术的临床试验纷纷开展；b）AMD领域：2006年，雷珠单抗获批上市成为治疗AMD的重磅药物，随后全世界纷纷开展AMD药物的研发和仿制。

    1、干眼病发病率高，国内药物发展空间较大

    （1）需求端：我国干眼病的发病率高达21%-30%，数码设备的过度使用和老龄化程度加深将导致更多干眼病患者。据统计，近年全球干眼病的患病率（患干眼病风险人群中的患病人数比）大约为5%-34%，美国的患病率较低（7%），而中国由于地理环境等因素约有7500万人患干眼病，每年增长率约为10%，患病率大约为21%-30%。

我国相较世界其他国家或地区干眼症发病率较高

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    （2）供给端：国内干眼病药物相比国外仍有较大的发展空间

    干眼病用药的技术壁垒高，国外已领先国内在干眼病市场上出现有治疗作用的眼科用药，且拥有更大的市场规模。1）技术壁垒：干眼症是一种系统性、多因素的疾病，基础理论研究的缺失使得新药研发企业对干眼症机制了解不完善。2）用药结构：在国内市场：目前国内干眼症用药主要为玻璃酸钠以及聚乙烯醇滴眼液。样本城市公立医院国内玻璃酸钠眼用制剂市场排名第一的是URSAPHARM（市场份额超过50%）。然而，这两类干眼病药只能帮助缓解干眼症状和消除炎症，无法有效治疗干眼病，甚至还带来了一定的副作用。而在世界市场，目前有2款产品获美国FDA批准用于治疗干眼症：Allergan公司的环孢素A滴眼液Restasis和诺华的小分子整合素拮抗剂Xiidra（原为Shire研发，后被诺华以53亿美元收购）。在欧洲虽然盐酸四氢唑啉滴眼液Systane占据主要市场，但也有环孢素制剂已经上市。3）市场规模： 2017年美国干眼病市场规模为23.7亿美元，其中Restasis19.12亿，Xiidra4.41亿，Systane2,100万。2017年欧洲干眼病市场规模约为2.2亿美元，其中盐酸四氢唑啉滴眼液Systane占据98%的市场份额。然而，中国干眼症市场规模2018年仅为1.46亿美元。因此，中国与美国的干眼病的市场规模仍有较大差距，未来国内的干眼病市场仍有很大的发展潜力。

    2、抗炎抗氧化的干眼病用药具有更好的治疗作用，发展前景更为广阔

    干眼病用药主要包括人工泪液、角膜修复药、促黏液蛋白分泌药、抗炎药和抗氧化药，其中抗炎抗氧化药的治疗效果最好。2003年首款抗炎干眼病用药环孢素A眼用乳剂（Restasis）上市。在抗炎干眼病用药上，目前全球干眼病治疗的最主要用药：艾尔建的环孢素A眼用乳剂Restasis和诺华的Lifitegrast滴眼液Xiidra都是通过消除炎症以达到干眼病的治疗作用。Restasis主要是通过抑制泪腺腺泡细胞核结膜杯状细胞的凋亡，促进淋巴细胞的凋亡，抑制眼表炎症。

    Xiidra则可与白细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）结合，阻断LFA-1与其同源配体胞间粘附分子-1（ICAM-1）的相互作用，防止炎症发生。在抗氧化干眼病用药上，亿胜生物科技的SKQ1眼科用药在美国已经进入到临床Ⅲ期。SKQ1可进入ROS聚集最多的线粒体内清除ROS，通过靶向阻断眼部氧化应激反应，可在减轻炎症反应的同时改善眼组织退化、泪液质量下降等问题。

    干眼病临床用药主要分为五类种

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    3、国内外干眼病市场竞争格局良好，多家企业布局创新干眼病用药

    （1）国外干眼病市场群雄并起，创新干眼病用药未来可期国外已有四家企业成功研发出对干眼病有更好治疗作用的眼科用药，竞争激烈。1）艾尔建的环孢素A眼用乳剂Restasis在2003年获FDA批准上市，是世界首款对干眼病有更好治疗作用的眼科用药，目前仍占据超过40%的市场份额。2）诺华的Lifitegrast滴眼液Xiidra在2016年获FDA批准上市，是世界首款用于干眼病治疗的小分子整合素抑制剂。3）参天制药的环孢素仿制药Ikervis2015年获欧盟委员会（EC）批准，是欧洲首款环孢素制剂。4）印度太阳制药的Cequa获FDA批准用于干眼症患者的治疗，是首个也是唯一一个结合了环孢素A和纳米胶束技术的干眼症治疗药物。这种创新性的纳米胶束配方允许环孢素A分子克服溶解度方面的挑战，穿透眼睛的水层，并能防止活性亲脂性分子在渗透之前释放。

国外研究对干眼病有治疗作用药物企业较多企

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    养眼用凝胶用于神经麻痹性角膜炎，暴露性角膜炎等原因引起的干眼症，是一种处方药。2）盈润滴眼液用于滋润泪液分泌不足的眼睛，是一种非处方药。但是，目前兴齐眼药对干眼病新药的研发较为缺乏。亿胜生物科技干眼病用药包括四种：1）贝复舒滴眼液是全球首个上市的rb-bFGF滴眼液，用于轻中度干眼病；2）贝复舒眼用凝胶用于角膜损伤性干眼病。3）不含防腐剂的玻璃酸钠滴眼液于2008年上市，对眼睛无刺激性。4）SKQ1是2018年7月亿胜生物科技与生物科技公司MitotechS.A.全球共同开发的干眼病新药，目前公司投资1650万美元用于SkQ1滴眼液在美国FDA进行的第一阶段Ⅲ期临床试验。

    （六）、AMD：老年人致盲主因，抗VEGF抑制剂推动市场快速增长，AMD用药迈入新征程

    1、2014年AMD全球患者数超1.7亿，wAMD（湿性AMD）在欧美发达国家已成为55岁以上人群失明的首要原因。
年龄相关性黄斑变性（AMD）又称为老年黄斑变性，是一种视网膜黄斑区的退行性病变。AMD分为湿性AMD（存在脉络膜新生血管、视网膜色素上皮脱离和盘状纤维化等）和干性AMD（存在软性玻璃膜疣、地图状萎缩等），湿性AMD（wAMD）相较干性AMD对视力有更严重的损害，包括导致更快的视力下降，以及更高的致盲率。wAMD占AMD总病例数的10%-15%左右，但导致了80%-90%由AMD致盲的病例，干性AMD可能转化为湿性AMD。受到全球人口增长和老龄化加剧的影响，全球范围内AMD的病例数呈明显增长趋势。2014年AMD全球患者数超1.7亿，全球AMD总患病率为8.69%。不同地理区域人群中AMD患病率也存在差距，欧洲人群患病率为12.3%，亚洲人群患病率7.4%。根据预测，2020年全球AMD病例数将达到1.96亿，2040年将增加到2.88亿。AMD在欧美国家发病和致盲形势更为严重，以美国为例，美国2010年AMD患病人数达207万人，预计2030年患病人数超366万人。另外，美国因AMD致盲的患者超过青光眼、白内障、糖尿

国内多企业布局研究干眼病眼科用药

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    年龄相关性黄斑变性（AMD）又称为老年黄斑变性，是一种视网膜黄斑区的退行性病变。AMD分为湿性AMD（存在脉络膜新生血管、视网膜色素上皮脱离和盘状纤维化等）和干性AMD（存在软性玻璃膜疣、地图状萎缩等），湿性AMD（wAMD）相较干性AMD对视力有更严重的损害，包括导致更快的视力下降，以及更高的致盲率。wAMD占AMD总病例数的10%-15%左右，但导致了80%-90%由AMD致盲的病例，干性AMD可能转化为湿性AMD。受到全球人口增长和老龄化加剧的影响，全球范围内AMD的病例数呈明显增长趋势。2014年AMD全球患者数超1.7亿，全球AMD总患病率为8.69%。不同地理区域人群中AMD患病率也存在差距，欧洲人群患病率为12.3%，亚洲人群患病率7.4%。根据预测，2020年全球AMD病例数将达到1.96亿，2040年将增加到2.88亿。AMD在欧美国家发病和致盲形势更为严重，以美国为例，美国2010年AMD患病人数达207万人，预计2030年患病人数超366万人。另外，美国因AMD致盲的患者超过青光眼、白内障、糖尿病视网膜病变（DME）三种常见眼病致盲总和。

2014-2040年全球各地区AMD发病病例数快速增长（单位：百万例）

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    2、抗VEGF药物推动wAMD治疗快速发展，预计2023年国内wAMD用药市场空间可达68.7亿元

    （1）抗VEGF药物占据全球抗新生血管眼药95%以上市场份额，推动wAMD治疗快速发展

    抗VEGF药物已成为包括wAMD在内的眼底新生血管病主要治疗药物，占据全球95%以上市场份额，国内市场份额达99%，2017年雷珠单抗和康柏西普进入医保后同比增速分别提升14.39和3.73个百分点。1）wAMD药物全球市场规模达72.6亿美元，国内市场规模达1.41亿美元：全球市场上：全球样本医院抗血管生成眼药市场增长趋势明显。2018年市场规模达72.6亿美元，同比增长17.5%。其中雷珠单抗占据55%份额，阿柏西普占据40%市场份额，维替泊芬占1%，其它药物占4%，抗VEGF药物雷珠单抗及阿柏西普总占比达95%，占据包括wAMD在内的抗血管生成眼药的绝大多数市场份额。国内市场上：国内样本医院抗血管生成眼药市场持续快速增长。2018年达1.41亿美元，同比增长36.1%。其中雷珠单抗占据51%份额，康柏西普占据46%份额，阿柏西普占据3%市场份额，抗VEGF类药物占据包括wAMD在内的抗新生血管眼药市场99%的份额，占据绝对主导地位。2）wAMD药物进入医保目录后销售额增速提升。从渗透情况来看，2017年雷珠单抗和康柏西普对wAMD的治疗进入国家医保目录，大幅降低患者用药负担（按推荐治疗方案计算，康柏西普年治疗费用由40350降至17760元，雷珠单抗费用从11.7万元降低至52400元），加入医保后，2018年雷珠单抗销售额同比增速提升14.39个百分点，康柏西普销售额同比增速提升3.73个百分点，预计对wAMD患者的大幅减负将在之后数年大幅提高wAMD患者的治疗渗透率，持续推动国内抗VEGF药物用于wAMD的整体市场规模的增长。

全球样本医院抗血管生成眼药市场保持增长趋势（单位：亿美元）

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    全国样本医院抗血管生成眼药市场快速增长（单位：百万美元）

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2018年抗VEGF药物主导全球样本医院抗新生血管眼药市场（单位：亿美元）

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2018年抗VEGF药物主导全国样本医院抗新生血管眼药市场（单位：百万美元）

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    （2）提高疗效及顺应性是AMD新药未来发展的趋势

    通过新靶点或多靶点的开发或联用等提高药物疗效并提高患者对药物的反应是wAMD药物研发的一个重要方向。尽管目前抗VEGF类治疗wAMD药物一般具有较明显的疗效，但也存在部分患者对药物反应不佳。如临床使用中部分患者对VEGF靶点药不敏感，在多针注射后仍不能显著提高视力。针对此问题，开发出新靶点或同时作用于多靶点的药物是目前一个研发方向，如血管生成素Ang-2靶点。Ang-TIE通路被认为可作为治疗干预系统，可能是血管生成和炎症通路的重要环节。目前在研产品RG7716产品，即同时抑制Ang-2和VEGF-A靶点，有望减少用药频次并提高疗效，已处于临床三期。另外，抗内皮生长因子与抗VEGF联用，抗补体与抗VEGF双特异性抗体的多靶点联用方法目前均有临床项目在研。基因治疗可能更根本地从基因层面实现精确的治疗目标，可通过一次性治疗减少对抗VEGF频繁注射的依赖性。如现在在研产品RGX-314，使用腺相关病毒来提供相关基因，这种基因编码的蛋白质可以中和VEGF活性，由此可以对抗因新血管而引起的视力丧失并减少对抗VEGF眼内注射药物的需求。另一个在研基因疗法项目ADVM-022，以单次玻璃体内注射方式给药的形式，使用一种携带一个阿柏西普解码片段的载体微管(AAV.7m8)，其目标是提供持续的、达到治疗水平的阿柏西普，并最小化注射抗-VEGF的负担。改变给药途径可提高治疗的顺应性和方便性，是另一研发方向。目前阿柏西普、雷珠单抗和康柏西普给药方式均为玻璃体内多次注射，能较为精准地被目标作用部位吸收。但玻璃体内注射有一定的风险，且注射后有防止感染等护理需求，从方便性和患者顺应性上来说有提升空间。因此改变给药方式为口服或滴眼液等方式是研发方向。干性AMD治疗仍缺少有效方法，通过干细胞移植治疗是一研发趋势。尽管干性AMD致盲率较低，治疗药物需求不及wAMD迫切，但目前干性AMD仍缺少有效的治疗方法。因此，针对干性AMD治疗的方法也是AMD治疗研发领域的研发趋势。目前比较前沿的研究是通过干细胞的移植治疗晚期干性AMD也有通过基因治疗的手法抑制此病的发生及发展。

    （3）预计2023年国内wAMD用药市场空间可达68.7亿元

    我国目前AMD治疗渗透率不高，市场仍有较大发展空间。由于干性AMD目前无有效治疗药物上市，因此仅估算wAMD治疗市场空间，参考报告《干眼病“蓝海”待掘金，AMD用药迈入新征程》，预计我国2023年wAMD市场空间在中性情况下约为68.7亿元。

    3、国外AMD市场以诺华(罗氏)与再生元(拜耳)为龙头，国内以康弘药业为首加紧研发

    在国外AMD市场上，诺华与罗氏凭借雷珠单抗、再生元与拜耳凭借阿柏西普成为AMD领域的霸主。1）诺华和基因泰克（2009年被罗氏收购）合作开发了世界首款用于治疗AMD的VEGF抑制剂雷珠单抗，在2006年产品获FDA批准后市场表现较好，诺华和罗氏也凭此成为wAMD治疗药物的龙头，目前在国外获批适应症DME、RVO、wAMD、DR、MYOPIC-CNV。2）2011年由再生元开发的阿柏西普获FDA批准上市，目前国外获批适应症为wAMD、CRVO、DME、DR，拜耳取得除美国外全球销售权。产品上市后市场表现良好，迅速挤压市面上包括雷珠单抗在内的其他产品，使再生元和拜耳成为wAMD市场的又一龙头。虽然目前诺华（罗氏）在wAMD市场上被再生元（拜耳）赶超，但诺华已布局新一代AMD药物RTH285。其主要成分是抑制VEGF受体活化的人源化单链抗体片段，今年已进行三期临床试验的补充试验，证明新药物在最佳矫正视力（BCVA）上对阿柏西普的非劣效性，以及在视网膜积液减少上更具优势，上市可期。罗氏也已布局RG7716产品，同时抑制Ang-2和VEGF-A靶点，有望减少用药频次并提高疗效，已进入临床三期。因此，总体上国外AMD市场诺华(罗氏)和再生元(拜耳)是毫无疑问的领导者。

国外多企业布局研发AMD新药物或新疗法责任方药物或研究题目

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    康弘药业为国内AMD治疗领域的龙头，康柏西普具有广阔的发展前景。康弘药业是国内AMD治疗领域的领跑者，拳头产品康柏西普在2013年成功获批为国内I类生物创新药，并凭此成为国内AMD治疗领域的龙头。此外，康弘药业已取得康柏西普美国三期临床试验批件，并在国内布局了用于息肉状脉络膜血管病变（临床Ⅳ期）、RVO（临床Ⅲ期）、继发于视网膜静脉阻塞的黄斑水肿（临床Ⅱ期）、角膜新生血管（临床Ⅰ期）的临床研究，有望获批更多适应症并打开国内外相关病症的眼科用药市场，保持其龙头地位。

国内多企业布局研发AMD药物申

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